ก่อนที่จะมีโรงพยาบาลประจำจังหวัดจันทบุรีนั้น สถานที่ให้บริการรักษาพยาบาลเป็นสุขศาลาชั้นหนึ่ง มีหลวงนรินทร์ประสาทเวช (เจน สุนทโรทัย) สาธารณสุขมณฑลจันทบุรี เป็นแพทย์ประจำการคนแรก สถานที่ตั้งเดิมอยู่บนถนนท่าหลวง อำเภอเมือง จังหวัดจันทบุรี ปัจจุบันถูกรื้อถอนไปแล้ว และสร้างเป็นวิทยาลัยสารพัดช่างจันทบุรี แผนกวิชาเครื่องประดับและอัญมณี ต่อมาในปี พ.ศ. 2480 หลวงนรินทร์ประสาทเวช ขณะที่ดำรงตำแหน่งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรของจังหวัดจันทบุรี ได้ติดต่อกับกรมสาธารณสุข กระทรวงมหาดไทย เพื่อให้ดำเนินการจัดสร้างโรงพยาบาลขึ้นในจังหวัดจันทบุรี โดยได้เลือกพื้นที่ท้ายเนินปลัด (หรือเนินป่าโรงไห) ริมถนนเลียบเนินตรงข้ามกับทุ่งนาเชยเป็นที่ก่อสร้างโรงพยาบาล มีเนื้อที่ประมาณ 77 ไร่ 1 งาน 8 ตารางวา (ตามโฉนดเลขที่ 5754 มีจำนวน 74 ไร่ 20 ตารางวา) โดยบางส่วนเป็นที่ดินที่ได้รับบริจาคจากราษฎรผู้มีจิตศรัทธา*

การก่อสร้างเริ่มขึ้นเมื่อปี พ.ศ. 2481 แล้วเสร็จในเดือนธันวาคม ปี พ.ศ. 2482 เป็นโรงพยาบาลขนาด 50 เตียง มีอาคารต่างๆประกอบด้วย ตึกอำนวยการชั้นเดียว ตึกผ่าตัดเล็ก เรือนคนไข้ 2 หลัง รับคนไข้ได้หลังละ 25 เตียง ตึกพระภิกษุและสามเณรอาพาธ รับคนไข้ได้ 18 เตียง โรงครัว โรงซักฟอก โรงไม้เก็บศพ และที่พักสำหรับเจ้าหน้าที่ของโรงพยาบาล ในวันชาติของปี พ.ศ. 2483 คือ วันที่ 24 มิถุนายน พ.ศ. 2483 ได้มีพิธีเปิดโรงพยาบาลโดยให้ชื่อว่า “โรงพยาบาลจันทบุรี” กรมสาธารณสุขได้แต่งตั้งนายแพทย์เลิศ สมบูรณ์ยิ่ง เป็นนายแพทย์ผู้ปกครอง ระหว่างปี พ.ศ. 2495 – 2496 ได้มีการขยายโรงพยาบาลเพิ่มเติมเพื่อครอบคลุม งานบริการให้มากขึ้น ทำให้โรงพยาบาลมีสถานะเป็นโรงพยาบาลขนาด 80 เตียง ในปี พ.ศ. 2497

ในปี พ.ศ. 2509 สมเด็จพระนางเจ้ารำไพพรรณีฯ ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ มีพระราชเสาวนีย์ ทรงรับเป็นองค์พระบรมราชินูปถัมภ์โรงพยาบาลพระปกเกล้า และโรงเรียนพยาบาลผดุงครรภ์และอนามัย (วิทยาลัยพยาบาลพระปกเกล้า จันทบุรี คณะพยาบาลศาสตร์ สังกัดสถาบันพระบรมราชชนก สำนักงานปลัดกระทรวงสาธารณสุข ในปัจจุบัน) ทั้งโรงพยาบาลพระปกเกล้าและวิทยาลัยพยาบาลพระปกเกล้า จันทบุรี จึงอยู่พระบรมราชินูปถัมภ์ของสมเด็จพระนางเจ้ารำไพพรรณีฯ พระบรมราชินีในรัชกาลที่ 7 ตั้งแต่บัดนั้น เป็นต้นมา จนถึงเสด็จสวรรคตเมื่อ พ.ศ. 2527 โดยขณะที่ทรงประทับที่วังสวนบ้านแก้ว พระองค์ได้เสด็จ พระราชดำเนินมาที่โรงพยาบาลพระปกเกล้าและวิทยาลัยพยาบาลพระปกเกล้า จันทบุรี หลายครั้ง

ในปี พ.ศ. 2524 นายแพทย์ชัยสิทธิ์ ธารากุล ผู้อำนวยการโรงพยาบาลในขณะนั้น ได้ริเริ่มโครงการส่งเสริมการศึกษาแพทย์สำหรับชาวชนบท พร้อมทั้งดำเนินการขออนุญาตใช้ที่ดินสาธารณประโยชน์ทุ่งพลงเหนือ เพื่อเป็นพื้นที่ก่อสร้างอาคารพักนิสิตแพทย์ อาจารย์ และเจ้าหน้าที่ของโรงพยาบาล รวมทั้งปรับปรุงพื้นที่เป็นสนามกีฬา สระกักเก็บน้ำ และระบบประปาของโรงพยาบาล ในโอกาสนี้ นายอภัย จันทวิมล ได้บริจาคที่ดินที่เป็นรอยต่อให้โรงพยาบาลเพิ่มอีกจำนวน 2 ไร่ 3 งาน 90 ตารางวา ทำให้พื้นที่โรงพยาบาลมีอาณาเขตติดต่อเป็นผืนเดียวกัน

ปี พ.ศ. 2525 โรงพยาบาลพระปกเกล้า ขยายขนาดเป็น 560 เตียง และเริ่มมีนิสิตแพทย์รุ่นที่ 1 และรุ่นที่ 2 ของโครงการส่งเสริมการศึกษาแพทย์สำหรับชาวชนบทของจุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัยและกระทรวงสาธารณสุข รวม 21 คน มาเรียนหลักสูตรแพทยศาสตร์ภาคคลินิกที่ศูนย์การศึกษาแพทยศาสตร์คลินิกโรงพยาบาลพระปกเกล้า โดยในวันที่ 31 พฤษภาคม พ.ศ. 2525 นายแพทย์เสม พริ้งพวงแก้ว รัฐมนตรีว่าการกระทรวงสาธารณสุขในขณะนั้น ได้ให้เกียรติเป็นประธานในพิธีเปิดศูนย์การศึกษาแพทยศาสตร์คลินิกแห่งแรกของประเทศไทย

โรงพยาบาลพระปกเกล้าได้รับพระมหากรุณาธิคุณจากสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี (พระราชอิสริยยศในขณะนั้น) พระราชทานชื่ออาคารอุบัติเหตุฉุกเฉินว่า “อาคารเทพรัตน์” และได้เสด็จพระราชดำเนินมาที่โรงพยาบาลพระปกเกล้า 3 ครั้ง ครั้งแรก เสด็จพระราชดำเนินมาเป็นองค์ประธาน ในการประกอบพิธีเปิดอาคารเทพรัตน์ และหออภิบาลรำไพพรรณี เมื่อวันที่ 25 เมษายน พ.ศ. 2537 ครั้งที่สอง เสด็จพระราชดำเนินทรงเปิดพระบรมราชานุเสาวรีย์พระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว เมื่อวันที่ 20 มิถุนายน พ.ศ. 2551 และครั้งที่สาม เสด็จพระราชดำเนินเป็นการส่วนพระองค์ทอดพระเนตรกิจการ ของโรงพยาบาลพระปกเกล้า เมื่อวันที่ 21 ตุลาคม พ.ศ. 2561

ปัจจุบัน โรงพยาบาลพระปกเกล้า เป็นโรงพยาบาลศูนย์ขนาด 755 เตียง มีพื้นที่รวมทั้งสิ้น 246 ไร่ 43 ตารางวา ให้บริการรักษาพยาบาลผู้ป่วย โดยแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านต่างๆ ครอบคลุมทุกสาขา เป็นโรงพยาบาลศูนย์ ที่มีศูนย์เชี่ยวชาญระดับสูง (Excellence Center) ได้แก่ ศูนย์โรคหัวใจ ศูนย์มะเร็ง ศูนย์อุบัติเหตุ ศูนย์ทารกแรกเกิด และศูนย์ปลูกถ่ายอวัยวะ ขณะนี้ (ปี 2567) อยู่ในระหว่างการก่อสร้าง ที่จอดรถเพื่อแก้ไขปัญหาความขาดแคลนที่จอดรถ รวมทั้งสร้างอาคารผ่าตัดและอาคารสูติกรรมที่ทันสมัยทดแทนอาคารเดิม ด้วยพระบารมีของพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว และพระมหากรุณาธิคุณของสมเด็จพระนางเจ้ารำไพพรรณีฯ พระบรมราชินี ประกอบกับความร่วมแรงร่วมใจสร้างสรรค์ผลงาน อันทรงคุณค่าเพื่อยังประโยชน์แก่ประชาชนของบุคลากรในโรงพยาบาลพระปกเกล้าทุกท่าน ทำให้โรงพยาบาลพระปกเกล้าเจริญก้าวหน้าขึ้นเป็นลำดับ และมีความมุ่งมั่นที่จะพัฒนาต่อไป เพื่อก้าวสู่ความเป็น “โรงพยาบาลทันสมัย ศูนย์กลางทางการแพทย์ระดับเชี่ยวชาญของภาคตะวันออก ผู้รับบริการเชื่อมั่นวางใจ ผู้ให้บริการมีความสุข”